Os ensaios de segurança in vivo foram concluídos dentro das boas práticas de laboratório (BPL), sem evidência de problema no sistema cardiovascular, função pulmonar e comportamento geral.
ISBEFS: 7$
Os estudos de segurança (Safety pharmacology) visam identificar efeitos farmacodinâmicos indesejáveis sobre funções fisiológicas, que não são identificados nos clássicos estudos toxicológicos pré-clínicos. Estes estudos são conduzidos em condições de boas práticas de laboratório (BPL) e avaliam o sistema cardiovascular (SCV), o sistema nervoso central (SNC) e a função pulmonar. Para o SCV, usa-se ratos ou cães, acompanhados por telemetria. Para o efeito do candidato a fármaco sobre o SNC são avaliados o comportamento, a coordenação motora, a atividade locomotora e a nocicepção. A função pulmonar é avaliada por meio de vários parâmetros em um pletismógrafo.
O desenvolvimento farmacêutico foi concluído, com geração de material pronto para o início dos estudos clínicos, após solicitação de um IND junto à FDA.
ISBEFS: 7$
Esta etapa é essencial e deve estar terminada em tempo para assegurar medicamentos em quantidade suficiente para os ensaios clínicos de fase 1 e 2, pelo menos. A qualidade da formulação a ser usada nos ensaios clínicos tem que ser aprovada pela FDA.
O balanço de excreção e a identificação dos metabólitos foram realizados com sucesso em ratos e cães.
ISBEFS: 3$
Estes estudos usando os protótipos marcados radioativamente visam avaliar o destino total do material relacionado à substância teste: distribuição tecidual, rotas de excreção (urina e fezes) e, com análises adicionais, vias metabólicas. Definir as vias de excreção de forma quantitativa e identificar os metabólitos é mais um aspecto importante da farmacocinética, inclusive porque há exigência legal de avaliar a farmacodinâmica dos metabólitos detectados em humanos, caso sejam diferentes ou em maior proporção do que os metabólitos presentes em estudos com animais.
Os estudos de toxicidade subcrônica e de toxicocinética foram concluídos dentro das boas práticas de laboratório (BPL), em duas espécies.
ISBEFS: 6$
Geralmente se usa um período de 4 semanas nesta fase, quando doses diárias diferentes são administradas a diferentes grupos de animais (? 10 animais/grupo), por via oral. Deve-se usar a mesma formulação a ser empregada para tratar indivíduos durante os estudos clínicos
Este estudo permite estabelecer a relação dose-resposta tóxica e determinar o NOAEL.
Nota-se que a duração dos estudos toxicológicos exigidos para registro é variada e maior do que a duração dos estudos necessários para permitir o início dos estudos clínicos (tabela abaixo). Estes estudos poderão ser feitos paralelamente aos estudos clínicos, sendo divididos em subcrônicos (3-6 meses) e crônicos (9 meses).
| Duração do Ensaio clínico |
Duração mínima recomendada para estudos toxicológicos de doses repetidas para apoiar os ensaios clínicos |
|
Roedores |
Não roedores |
| Até 2 semanas |
2 semanas |
2 semanas |
| Entre 2 semanas e 6 meses |
Igual duração do ensaio |
Igual duração do ensaio |
| >6 meses |
6 meses |
9 meses |
Referência: M3(R2) Nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals (FDA, ICH, 2010).
O teste de genotoxicidade in vivo foi concluído sem nenhum problema.
ISBEFS: 1$
O teste do micronúcleo (MNT) seria o terceiro teste de genotoxicidade, após os testes in vitro (teste de AMES e MLA). Sendo um teste in vivo, ele é mais completo, pois pode detectar efeitos que dependem de processos ativos, como biotransformação (metabolização), farmacocinética e reparo do DNA, ausentes in vitro.
A avaliação de toxicidade reprodutiva foi concluída, dentro das boas práticas de laboratório.
ISBEFS: 3$
Os testes de toxicologia reprodutiva são dos mais rigorosos aplicados pela FDA e ocorrem em boa parte durante os estudos clínicos. Geralmente, a avaliação do potencial teratogênico e o teste de fertilidade feminina são os primeiros e se iniciam antes do IND, terminando durante o estudo clínico de fase 1.
O balanço quantitativo da distribuição tecidual foi concluído, em duas espécies animais (roedor e não roedor).
ISBEFS: 1$
O estudo com administração do protótipo marcado radioativamente serve também para definir o tropismo da substância teste e dos seus metabólitos nos diferentes órgãos, podendo ajudar na interpretação e previsão de efeitos adversos e toxicidade