Termos do tabuleiro e tarefas
Os estudos clínicos de fase 1 são conduzidos em um número pequeno (20-80) de voluntários, geralmente sadios. São estudos não controlados, nem cegos, realizados com várias doses e que duram em torno de 4 semanas.
O principal objetivo é de fazer uma avaliação preliminar da segurança do novo fármaco no ser humano. O segundo objetivo é de estabelecer o perfil farmacocinético deste novo medicamento no ser humano.
Este acrônimo (do inglês Dose Range Finding studies) corresponde aos estudos investigativos de toxicidade que estimam a dose máxima tolerada (MTD) através de escalonamento de doses, quando doses cada vez maiores são administradas. A administração pode ser diária durante curto período de tempo, tipicamente 14 dias. Estes estudos servirão para estabelecer as doses a serem usadas no estudo seguinte quando doses repetidas do fármaco serão administradas (toxicidade subcrônica, em condições de Boas Práticas de Laboratório (BPL)).
A dose máxima tolerada (MTD, acrônimo do inglês Maximal Tolerated Dose) é definida como a maior dose que produz um nível de toxicidade “aceitável” ou a dose mais alta que a maioria dos animais (ou pacientes) pode tolerar, geralmente produzindo toxicidade de grau 3 ou maior em menos de 33% dos animais (ou pacientes).
Diversos parâmetros são usados para esta avaliação, como sinais clínicos, alterações do peso corporal, do consumo de alimentos, morbidade e mortalidade. Além disso, análises hematológicas e bioquímicas, e até uma análise histopatológica dos órgãos-alvo são geralmente feitas para determinar melhor a toxicidade entre as doses testadas.
MTD (dose máxima tolerada) e NOAEL (nível máximo de dose sem observação de efeito adverso).
O termo ADME é um acrônimo das palavras Absorção, Distribuição, Metabolização e Excreção, propriedades que determinam o perfil farmacocinético de um fármaco.
Normalmente, um protótipo é uma substância ativa que demonstra atividade e seletividade apropriadas, relação estrutura-atividade controlável (permitindo sua futura otimização) e tem sua atividade confirmada em um ensaio celular relevante. Desta forma, seria mais apropriado falar em “Identificação de uma substância ativa” e “Descoberta de um protótipo”, pois a passagem de um para outro (hit-to-lead development) é um processo racional com participação ativa de químicos e farmacologistas no sentido de melhorar suas atividades, e.g. após estabelecimento de relação Estrutura-Atividade para nortear as modificações estruturais a serem realizadas.
https://www.sbfte.org.br/wp-content/uploads/2019/12/13.-Hit_Lead.pdf
Uma substância ativa (hit) produz atividade reproduzível acima de um limite pré-definido (por exemplo, algum limiar em termos de valor de CI50) em algum ensaio biológico (como ensaio de binding ou de inibição enzimática) e cuja identidade estrutural foi estabelecida. Este tipo de substância provém geralmente de triagem de alto rendimento (HTS) ou outros ensaios primários relativamente extensos (como ensaios de alto conteúdo em cultura de célula). As substâncias ativas inicialmente identificadas em um processo de triagem são raramente fármacos comercializáveis, pois possuem geralmente afinidade somente moderada pelo alvo, sem a desejada seletividade e sem as propriedades farmacocinéticas apropriadas.
https://www.sbfte.org.br/wp-content/uploads/2019/12/13.-Hit_Lead.pdf